 |
JINAN, Trung Quốc, Ngày 6 tháng 11 năm 2023 — Gần đây, kết quả nghiên cứu giai đoạn I cho iparomlimab (mã R&D: QL1604), do Công ty TNHH Dược phẩm Qilu phát triển, đã được công bố trực tuyến trên tạp chí học thuật Frontiers in Immunology (Hệ số ảnh hưởng năm 2022: 7,3). Tiêu đề bài báo là “Một nghiên cứu giai đoạn I, mở đầu, tăng dần liều và mở rộng liều để đánh giá an toàn, dung nạp, dược động học/dược lý học và hoạt động chống ung thư của QL1604, một loại kháng thể chống PD-1 con người, ở bệnh nhân mắc u ác tính di căn hoặc di căn rải rác”. (https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1258573/full) Nghiên cứu này, là nghiên cứu đầu tiên trên người (FIH) cho iparomlimab, được thực hiện bởi đội ngũ do Giáo sư Yun Fan từ Bệnh viện Ung thư Zhejiang dẫn đầu.
QL1604 là loại thuốc kháng thể đơn dòng đột phá do Công ty TNHH Dược phẩm Qilu phát triển. Kết quả nghiên cứu cho thấy QL1604 có hồ sơ an toàn, dung nạp và dược động học (PK)/dược lý học (PD) thuận lợi cũng như hoạt động chống ung thư, cung cấp bằng chứng quý giá cho các thử nghiệm lâm sàng tiếp theo của QL1604.
I. Bối cảnh và Mục tiêu nghiên cứu
Nghiên cứu này là một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I mở đầu của QL1604 ở bệnh nhân mắc u ác tính di căn hoặc di căn rải rác. Mục tiêu chính của nghiên cứu là đánh giá an toàn và dung nạp của QL1604 để xác định liều khuyến cáo cho các thử nghiệm lâm sàng trong tương lai.
II. Thiết kế nghiên cứu và Phân bổ bệnh nhân
Nghiên cứu bao gồm giai đoạn tăng dần liều và mở rộng liều. Từ ngày 29 tháng 5 năm 2019 đến ngày 24 tháng 7 năm 2020, tổng cộng 35 bệnh nhân đã tham gia và được điều trị bằng QL1604. Theo ngày cắt bỏ dữ liệu (14 tháng 7 năm 2022), bốn bệnh nhân vẫn đang điều trị.
III. Kết quả An toàn, Dung nạp và Hiệu quả
Trong số sáu bệnh nhân trong nhóm liều 3 mg/kg mỗi hai tuần (Q2W) của iparomlimab, một bệnh nhân (16,7%) mắc u tim thymus đã gặp phải tác dụng phụ giới hạn liều (DLT), bao gồm mệt mỏi cơ bản mức độ 3 và viêm cơ do miễn dịch. Không có DLT xảy ra ở liều tối đa dự kiến là 10 mg/kg cho giai đoạn tăng dần liều. Do đó, liều tối đa dung nạp (MTD) không được xác định và QL1604 được dung nạp tốt.
Trong tất cả các bệnh nhân, 94,3% (33/35) bị tác dụng phụ (AE), trong đó 82,9% (29/35) là tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs). Hồ sơ an toàn phù hợp với các kháng thể đơn dòng chống PD-1 đã báo cáo trước đây. Các TRAEs thường gặp nhất (≥10%) bao gồm mệt mỏi (37,1%), thiếu máu (22,9%), tăng hormone kích thích tuyến giáp (TSH) máu (17,1%), tăng men aminotransferase aspartate (AST) (17,1%), tăng men aminotransferase alanine (ALT) (14,3%), giảm bạch cầu (11,4%), ban da (14,3%) và ngứa (14,3%). Hầu hết TRAEs ở mức độ 1-2. Tỷ lệ TRAEs mức độ 3 trở lên là 17,1% (6/35). Không có TRAEs mức độ 5 xảy ra.
Tổng cộng, 17 bệnh nhân (48,6%) gặp phải các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAEs). irAE thường gặp nhất là tăng TSH máu (17,1%). Bốn bệnh nhân (11,4%) gặp phải irAE mức độ 3 trở lên. Ba bệnh nhân (8,6%) gặp phản ứng liên quan đến truyền (tất cả ở mức độ 1-2).
Dữ liệu an toàn cho thấy hồ sơ an toàn của QL1604 có thể kiểm soát được. Không phát hiện tín hiệu an toàn mới.
Trong tất cả các bệnh nhân, bảy người (20,0%) đạt phản ứng bệnh lý kháng (PR) và năm người (14,3%) đạt bệnh ổn định (SD). Tỷ lệ đáp ứng kháng khối u (ORR) là 20,0% (7/35), và tỷ lệ kiểm soát bệnh (DCR) là 34,3% (12/35). Thời gian trung bình duy trì phản ứng (DOR) là 26,64 tháng (95% CI, 2,79-không thể ước tính).
IV. Kết quả PK/PD
Thời gian bán hủy (T1/2) của QL1604 dao động từ 3 đến 11 ngày trong khoảng liều từ 0,3 mg/kg đến 10 mg/kg. Mối quan hệ tuyến tính được quan sát giữa phơi nhiễm thuốc và liều lượng.
Kết quả PD cho thấy tỷ lệ chiếm đoạt thụ thể PD-1 trung bình vượt 80% sau một chu kỳ điều trị bằng liều cố định của QL1604 là 3 mg/kg mỗi hai tuần (Q2W), 3 mg/kg mỗi ba tuần (Q3W), 10 mg/kg Q2W và 200 mg cố định Q3W.
V. Tóm tắt
Hồ sơ an toàn và dược động học của QL1604 đơn trị liệu cho bệnh nhân mắc u ác tính di căn hoặc di căn rải rác là thuận lợi và cho thấy dấu hiệu rõ ràng về hoạt động chống ung thư. Liều khuyến cáo cho các nghiên cứu lâm sàng trong tương lai được xác định là 3 mg/kg mỗi ba tuần và liều cố định 200 mg mỗi ba tuần.
Hiện tại, nghiên cứu lâm sàng của QL1604 ở bệnh nhân mắc u không thể cắt bỏ hoặc di căn dMMR hoặc MSI-H tiên tiến không đáp ứng điều trị tiêu chuẩn, đã đạt được mục tiêu chính. Đơn xin cấp giấy phép sinh học đã được Trung tâm Đánh giá Thuốc của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Trung Quốc chấp nhận vào ngày 17 tháng 9 năm 2023.